Pada tahun 1875, Friedrich S. Merkel (1845-1919) menemukan sel-sel staining-jelas yang tidak biasanya pada pertemuan antara dermal dan epidermal dan pada epidermis basal yang sangat terkait dengan serat-serat saraf yang yang mengalami myelinasi. Dia menamakan sel-sel ini sebagai “Tastzellen” (sel-sel sentuh) yang selanjutnya dikenal sebagai sel Merkel.
Pada tahun 1972, Toker melaporkan 5 kasus neoplasma kulit dengan pola struktur “trabecular” yang menonjol. Laporan-laporan selanjutnya menunjukkan bahwa karsinoma trabecular menunjukkan kemiripan struktur yang sangat jelas dengan sel Merkel. Pemeriksaan immunositokimia dan biokimia lebih lanjut menunjukkan bahwa kelompok karsinoma kulit ini memiliki sifat-sifat diferensiasi neuroendokrin dan epitelial, dengan demikian diusulkan nama cutaneous neuroendocrine carcinoma (karsinoma kulit neuroendokrin).
Belakangan ini, beberapa publikasi tentang karsinoma kulit neuroendokrin telah muncul dengan berbagai istilah. Kasus-kasus yang disebut sebagai tumor neuroepitelial primer pada kulit, karsinoma sel kecil primer pada kulit, karsinoid kulit primer, APUD-oma kulit, dan neuroblastoma dewasa semuanya menunjuk pada karsinoma kulit neurokendokrin.
GAMBARAN KLINIS
Lebih dari 50 persen karsinoma kulit neuroendokrin terjadi di kepala (wajah) dan daerah leher, diikuti pada ekstremitas, bokong, dan batang tubuh. Pasien biasanya berusia antara 15 sampai 97 tahun. Akan tetapi, kebanyakan pasien biasanya mengalami penyakit pada usia 70an atau 80an, dengan rata-rata 65 tahun pada diagnosa. Distribusi menurut jenis kelamin kurang lebih sama antara laki-laki dan perempuan.
Secara klinis, terdapat nodula-nodula cutaneous-subcutaneous yang berwarna pink, merah kebiruan, atau coklat kemerah-merahan. Kulit yang bersangkutan biasanya tetap utuh (Gbr. 86-1A). Tumor memiliki ukuran berbeda-beda mulai dari 0,5 hingga 5 cm, tapi terkadang ditemukan massa bisul yang besar (Gbr. 86-1B dan C). Mayoritas karsinoma kulit neuroendokrin terdapat secara terpisah (terisolir). Pada beberapa laporan, telah ditemukan lesi-lesi multifocal atau lesi-lesi yang tersebar merata. Neoplasma tumbuh dengan cepat dalam waktu 1 tahun, meski ada durasi lesi yang lebih lama sebelum diagosa.
Hubungan karsinoma kulit neuroendokrin dengan karsinoma sel squamous, adnexal neoplasma, karsinoma sel basal, keratosis actinic, dan penyakit Bowen pada daerah anatomi yang sama telah diketahui.
Telah ditemukan hubungan antara karsinoma kulit neuroendokrin dengan endokrinopati klinis penyerta [kadar hormon ACTH dan kalsitonin yang meningkat dalam darah], tapi sangat jarang. Tumor-tumor ini juga telah ditemukan pada pasien muda yang mengalami dysplasia ectodermal, penyakit Cowden, dan pada pasien penderita mympoma sel B. Penyebab tumor kulit neuroendokrin masih belum diketahui. Beberapa peneliti mempostulasikan bahwa radiasi UV dapat menyebabkan terjadinya tumor-tumor ini. Telah dilaporkan dua kasus yang terjadi di daerah erythema, dan satu kasus terjadi pada daerah iradiasi. Merkel sel karsinoma telah ditemukan memiliki kejadian yang meningkat pada pasien yang tertekan sistem kekebalannya (immunosupressed).
GAMBARAN HISTOLOGIS
Gambaran histologis karsinoma kulit neuroendokrin bervariasi. Ada dua pola struktur utama yang ditemukan: (1) pola nodular dan/atau difusi yang menyerupai limfoma ganas (Gbr. 86-2); (2) lembaran sel yang membentuk sarang, batang, dan trabeculae (Gbr. 86-3). Seringkali ditemukan sebuah pola campuran antara bentuk nodular/difusi dengan bentuk trabecular. Epidermis biasanya menipis. Terkadang juga ditemukan epidermotropisme dengan pertumbuhan sel tumor pagetoid. Tumor-tumor ini melibatkan dermis dan meluas ke dalam lemak subcutaneous.
Sel-sel neoplastis memiliki ukuran yang seragam dengan inti yang bulat atau lonjong dan memiliki chromatin yang tesebar merata, nukleoli yang kecil, dan membran-membran inti yang tegas. Sitoplasma biasanya berkurang dan bersifat ampofilik (Gbr. 86-4). Sel-sel menunjukkan berbagai tingkat adhesi interselular. Daerah-daerah nekrosis, inti pyknotic yang tersebar, dan berbagai figur mitotik seringkali ditemukan. Terkadang ditemukan pseudorosettes atau Homer-Wright rosettes (Gbr. 86-5A), myxoid stroma, proliferasi sel jarum, diferensiasi eccrine, atau penggabungan karsinoma neuroendokrin kulit dengan karsinoma sel squamous (Gbr. 86-5B). Infiltrat lymfocytic padat juga sering diamati. Beberapa peneliti menemukan fenomena Azzopardi (deposisi DNA pada pembuluh darah intratumoral) pada karsinoma kulit neuroendokrin. Gould dkk., telah menemukan tiga varian karsinoma kulit neuroendokrin, yaitu: tipe sel trabecular, sel intermediat dan sel kecil yang menyerupai karsinoma sel gandum (oat) pada paru-paru di tempat lain.
GAMBARAN ULTRASTRUKTURAL
Mikroskopi elektron memegang peranan penting dalam identifikasi karsinoma kulit neuroendokrin. Sel-sel tumor menunjukkan jumlah granula yang bervariasi, dimana granula biasanya tertata secara peripheral, terikat pada membran atau granula neurosecretory berinti padat (Gbr. 86-6) dengan ukuran diameter mulai dari 80 hingga 150 nm. Granula-granula neurosecretory seringkali berpusat pada proses-proses sitoplasmik. Gambaran ultrastruktural sederhana lainnya adalah berkas-berkas konfigurasi konsentris atau berkas-berkas filamen berukuran sedang 10-nm pada lokasi juxtanuklear (badan-badan berserat). Pertemuan interselular yang menyerupai desmosom primitif atau pertemuan tipe adherent terkadang ditemukan.
GAMBARAN IMMUNOHISTOLOGI, BIOKIMIA DAN MOLEKULAR
Enolase yang spesifik-neuron merupakan penanda paling konsisten yang ditemukan pada karsinoma kulit neuroendokrin. Sel-sel tumor memiliki sifat-sifat epitelial dan neural karena kenampakan filamen-filamen sitokreatin (sitokreatin epithelial sederhana 8, 18, 19, dan 20) dan neurofilamen (neurofilamen L- dan M-polipeptida) bisa diamati (Gbr. 86-7). Pola staining karakteristik menunjukkan kenampakan yang mirip cincin atau discoid paranuclear, profil-profil yang mirip plak dan bola yang berkorelasi dengan akumulasi-akumulasi perninuklear dari filamen-filamen berukuran sedang yang dapat dideteksi dengan mikroskop elektron.
Bukti tentang diferensiasi epithelial pada karsinoma kulit neuroendokrin diwakili oleh reaksi-reaksi positif untuk antigen membran epithelial dan desmoplakin. Chromogranin A/G, synaptophysin, dan peripherin, yang merupakan penanda sangat penting untuk diagnosa tumor-tumor neuroendokrin, juga terdapat dalam karsinoma neuroendokrin kutaneous. Tumor-tumor bisa mengandung beberapa neuropeptida termasuk kalsitonin, bombesin, gasrin, met-enkephalin, zat P, ACTH, polypeptida usus vasoaktif, molekul adhesi sel neural, dan produk gen protein 9,5. Akan tetapi, kenampakan zat-zat ini tidak konstan. Protein S-100, protein asam glial fibrillary, actin, dan vimentin biasanya tidak dapat dideteksi pada karsinoma kulit neuroendokrin.
Protein bcl-2, yang bisa mengasumsikan fungsi oncogenik dengan menghambat apoptosis, ditampakkan pada tumor-tumor neuroendokrin cutaneous, sedangkan protein p53 dan protein adhesi sel CD44 hanya ditemukan pada beberapa kasus.
Analisis cytogenesis terhadap tumor-tumor neuroendokrin menunjukkan perubahan paling sering pada kromosom 1. Gen-gen yang terdapat pada kromosom 3, 6, 18, dan 20 juga bisa memegang peranan penting dalam perkembangan tumor-tumor ini.
Diagnosa karsinoma kulit cutaneous bisa dilakukan dengan demonstrasi enolasi spesifik neuron, kromogranin A secara immunohistologi, dan kenampakan sitokeratin epithelial dan protein neurofilamen globular paranuklear yang khas.
DIAGNOSA BANDING
Beberapa neoplasma primer dan metastatik harus dipertimbangkan dalam diagnosa banding karsinoma kulit neuroendokrin, yaitu melanoma ganas amelanotik, lymphoma ganas (khususnya tipe lymphoblastik), neuroblastoma, sarcoma Ewing, neuroepithelioma peripheral. Neoplasma adnexal, karsinoma mirip lympoepithelioma pada kulit, dan metastase kulit. Melanoma ganas positif untuk S-100 dan HMB-45, sedangkan lymphoma ganas bereaksi positif dengan antigen leukosit yang umum. Neuroblastoma positif terhadpa enolase yang spesifik-neurofilamen dan -neuron, tapi, sebaliknya dengan karsinoma kulit neuroendokrin, sel-sel ini negatif keratin. Neoplasma adnexal menunjukkan positivitas keratin dan negatif enolase yang spesifik neuirfolamen dan neuron. Ada masalah yang muncul dalam diagnosa banding untuk metastase kulit dengan karsinoma neuroendokrin yang berasal dari internal, khususnya neoplasma neuroendokrin pulmonary. Cytokeratin 20 (Gbr. 86-8) dan faktor transkripsi thyroid 1 merupakan penanda yang dapat membantu untuk membedakan antara karsinoma kulit neuroendokrin dengan tumor neuroendokrin pulmonary metastatik. Pola staining cytokeratin dan neurofilamen yang mirip plak atau cincin pada karsinoma kulit neuroendokrin bisa menjadi petunjuk tambahan dalam diagnosa banding.
Kenampakan integrin juga bisa membantu dalam membedakan antara karsinoma neuroendokrin cutaneous pada kulit dengan tumor neuroectodermal peripheral primitif.
HISTOGENESIS
Histogenesis karsinoma kulit neuroendokrin masih belum dapat dipecahkan. Merkel cell karsinoma dan karsinoma kulit neuroendokrin memiliki gambaran ultrastruktural yang mirip. Lebih lanjut, sel Merkel dan sel karsonima kulit neuroendokrin keduanya menampakkan enolasi spesifik-neuron, cytokeratin bobot molekul rendah, neurofilamen dan penanda-penanda lain.
Di sisi lain, karsinoma neuroendokrin cutaneous kemungkinan tidak memiliki hubungan histogenetik dengan sel Merkel, dan argumen-argumen untuk asumsi ini adalah bahwa (1) kebanyakan kasus karsinoma kulit neuroendokrin muncul pada dermis dan jaringan subcutaneous tanpa keterlibatan epidermal yang nyata atau kontak dengan folikel rambut dimana sel Merkel umum ditemukan; (2) sel Merkell kelihataanya mendominasi pada kulit telapak tangan, jari, dan dorsa kaki, sebuah distribusi yang benar-benar berbeda dengan karsinoma neuroendokrin cutaneous; dan (3) sel-sel Merkel yang berproliferasi tidak terdapat pada kulit normal.
Karsinoma kulit neuroendokrin bisa berasal dari epithelial, yang telah mengalami diferensiasi neuroendokrin, atau neoplasma bisa diperoleh dari sel batang epidermal pluripotent. Atau, karsinoma neuroendokrin cutaneous juga bisa muncul dari atau berdiferensiasi menuju ke sel neuroendokrin dermal. Ada beberapa kemiripan antara karsinoma kulit neuroendokrin dengan karcinoid gastrointestinal, yang kemungkinan berasal dari sel-sel stromal subepithelial yang telah bermigrasi menjadi stroma dari lapisan epithelial.
PROGNOSIS DAN PERAWATAN
Karsinoma neuroendokrin cutaneous merupakan tumor ganas kelas-tinggi yang agresif dengan rekurensi lokal dan metastase sebagai ciri umum. Tingkat ketahanan keseluruhan adalah : 1 tahun, 88 persen; 3 tahun, 72 persen; dan sekitar 55 persen pada 3 tahun. Tingkat ketahanan 5 tahun berbeda-beda antara 64 sampai 30 persen. Dengan tergantung pada lamanya tindak-lanjut, 40 persen pasien mengalami rekurensi lokal setelah ekscisi bedah. Tumor rekuren bisa diamati dalam scar ekscisional sebelumnya dan mengelilinginya dengan cara yang mirip satelit. Metastase nodal regional ditemukan pada 50 hingga 60 persen pasien, dan metastase terisolir terjadi pada 30 hingga 40 persen pasien. Tempat-tempat terdapatnya metastase terisolir adalah paru-paru, hati, tulang, otak, kelompok noda limfa dalam (retroperitoneum), dan lokasi-lokasi lain. Regresi spontan dari karsinoma kulit neuroendokrin jarang ditemukan.
Penatalaksanaan karisnoma kulit neuroendokrin didasarkan pada evaluasi klinis menyeluruh terhadap bukti tentang metastase terisolir, palpasi yang cermat terhadap noda limfa regional, dan sebuah follow-up regular dan dekat untuk bukti tumor rekuren atau limfadenopati regional. Tidak protokol perawatan standar untuk karsinoma kulit neuroendokrin yang telah ditemukan.
Resime terapeutik berbeda bisa diberikan berdasarkan presentasi klinis, dan pasien bisa dikategorikan ke dalam berbagai tahap penyebaran tumor (Tabel 86-1).
Untuk perawatan primer, ekscisi lokal yang lebar (margin 1 hingga 2 cm) dari tumor dan biopsy node limfa sentinel harus dilakukan. Disamping itu, terapi radiasi harus diberikan pada saat bedah dan mengeringkan node limfa. Terapi radiasi bisa digunakan sebagai profilaksis atau untuk penyakit rekuren dan metastase nodal. Kemoterapi telah digunakan khususnya untuk pasien yang mengalami karsinoma kulit neuroendokrin metastatik. Kombinasi obat yang aktif terhadap karsinoma sel kecil dari paru-paru juga direkomendasikan. Kemungkinan perawatan lain mencakup hyperthermia, kemoterapi perfusi limb hyperthermic, somatostatin analog octreotida, transpalntasi sel batang darah, sitokin, pemberian faktor nekrosis tumor manusa rekombinan secara intralesional langsung, atau di masa mendatang bisa diberikan Bcl-2 antisense oligonukleodida.
No comments:
Post a Comment