Acanthosis nigricans remaja

Acanthosis nigricans merupakan sebuah penebalan epidermis menyerupai beludru yang utamanya mengenai axillae, lipatan leher posterior, permukaan kulit flexor, dan umbilicus, serta terkadang melibatkan permukaan-permukaan mukosal. Acanthosis nigricans banyak ditemukan pada anak-anak dan remaja yang gemuk, dan bisa berfungsi sebagai penanda resistensi insulin dan tumor ganas. Walaupun acanthosis nigricans yang terkait tumor-ganas jarang ditemukan pada populasi anak, namun hubungannya dengan sindrom-sindrom anak tertentu perlu dipertimbangkan. Yang lebih penting, resistensi insulin itu sendiri juga bisa menimbulkan ancaman terhadap jiwa. Disini kami mereview penyakit yang penting ini. (J Am Acad Dermatol 2007;57;502-8).


Acanthosis nigricans (AN) adalah sebuah penyakit kulit penting yang bisa menandakan adanya penyakit dalam. Pada tahun 1989, seorang wanita memasuki klinik dermatologi Unna di Hamburg, Jerman dengan keluhan “pigmentasi yang luas dan hypertropi papillary”. Pasien ini dipublikasikan oleh Pollitzer pada tahun 1891 dengan nama acanthosis nigricans, sebagaimana diusulkan oleh klinik Unna. Pada tahun yang sama dan di daerah yang sama, Janovsky di Prague menunjukkan sebuah kasus yang mirip. Kebanyakan AN yang ditemukan melibatkan orang dewasa yang mengalami tumor-ganas. Helen Ollendroft Curth mengklasifikasikan penyakit ini menjadi tiga kelompok, yaitu: lunak, ganas, sindromik, atau ditimbulkan-obesitas.
   
Kegunaan klasik dari AN pada lansia yang rentan kanker adalah bisa digunakan sebagai sebuah indikator penyakit dalam yang ganas, biasanya adenocarcinoma agresif pada saluran gastrointestinal. Akan tetapi, sejauh ini, penyebab AN yang paling penting adalah obesitas dan hyperinsulinemia kompensatory. AN merupakan sebuah indkator penting dari sensitivitas insulin yang tidak tergantung pada indeks massa tubuh. Pada tahun 2000, ADA (asosiasis diabetes Amerika) menetapkan AN sebagai salah satu kriteria untuk mengidentifikasi anak-anak yang berisiko mengalami diabetes mellitus. Sangat penting untuk mengenali AN pada anak-anak dan dengan itu dilakukan upaya-upaya untuk mencegah atau membatasi perkembangan diabetes mellitus tipe 2 dan penyakit kardiovaskular.

EPIDEMIOLOGI

Obesitas pada anak seringkali tidak didiagnosa dan kurang ditangani secara agresif, khususnya pada anak-anak yang berusia kurang dari 5 tahun. Meski demikian, prevalensi obesitas pada anak-anak dan orang dewasa Amerika Serikat telah meningkat selama 11 tahun terakhir. Perkiraan-perkiraan terbaru menunjukkan peningkatan 10,4% pada anak-anak berusia 2 hingga 5 tahun, 15,3% pada anak-anak 6 hingga 11 tahun, dan 15,5% pada remaja 12 hingga 19 tahun. Peningkatan ini khususnya pada ras non-Hispanis kulit hitam dan anak-anak serta remaja Amerika-Mexico. Peningkatan obesitas pada anak-anak merupakan sebuah fenomena global. Sekitar 22 juta anak-anak Eropa yang berusia kurang dari 5 tahun memiliki berat badan berlebih.
   
Kejadian AN pada populasi anak-anak sejalan dengan peningkatan obesitas di masa anak-anak dan resistensi insulin yang terkait. AN terjadi dengan jumlah mendekati 66% pada remaja yang memiliki berat badan lebih dari 200% berat ideal. Dari 139 anak-anak Amerika Serikat yang memiliki berat badan berlebih, 25% diantaranya mengalami AN; 50% dari anak-anak ini adalah dari keturunan Afrika dan 8,2% ras kulit putih. Pada 139 anak-anak usia-sekolah berkebangsaan Amerika-Mexico, AN ditemukan pada 49% anak. Sekitar 60% hingga 93% anak-anak ras Hispanis dan kulit hitam yang menderita diabetes mellitus mengalami AN. Penelitian dibaetes Cherokee menghitung kejadian AN pada pasien yang berusia 5 hingga 40 tahun sebesar 34,2%. Diantara pasien Cherokee yang menderita diabetes mellitus tipe 2, prevalensi AN melebihi 73%. Pada sebuah penelitian terhadap 234 anak-anak dan remaja Israel yang gemuk, 81% didignosa kebal insulin dan 56,6% menunjukkan AN.
   
Tidak ada kecenderungan jenis-kelamin yang diketahui untuk AN. Sebuah penelitian yang dilakukan di India terhadap pasien-pasien yang mendatangi klinik dermatologi yang terbukti menderita AN menunjukkan bahwa 77,8% adalah wanita dan 22,2% adalah pria, tapi hasil ini bisa jadi merupakan akibat dari lebih besarnya kemungkinan pasien wanita menjalani perawatan kecantikan.

PATOGENESIS
   
Perubahan-perubahan kulit yang diamati pada AN merupakan akibat dari stimulasi faktor pertumbuhan keratinosit dan fibroblast dermal. Mekanisme-mekanisme spesifik untuk patogenesis dan keterlibatan faktor pertumbuhan akan dibahas pada bagian penyebab penyakit.
   
Resistensi insulin Tipe A, yang pertama kali ditemukan oleh Kahn dkk., merupakan sebuah penyakit heterogen secara genetik yang bertanggungjawab menimbulkan AN pada pasien yang gemuk. Mutasi-mutasi reseptor insulin dan mutasi-mutasi gen lamin A/C yang baru-baru ini ditemukan menyebabkan berkurangnya jumlah reseptor insulin fungsional dan kelainan transduksi sinyal postreseptor, resisten insulin sistemik, dan hyperinsulinemia kompensatory. Peningkatan insulin darah yang bersirkulasi menyebabkan pengikatan dan stimulasi reseptor-reseptor insulin dan reseptor-reseptor faktor pertumbuhan-1 pada keratinosit dan fibroblast dermal. Khususnya, pasien-pasien yang mengalami sindrom Tipe A juga memiliki gejala-gejala hyperandrogenisme yang diakibatkan oleh stimulasi insulin ovarian dan reseptor faktor pertumbuhan insulin 1. Insuin juga bersinergi dengan hormon LH untuk menstimulasi androgenesis melalui sel stromal ovarian dan sel-sel thecal. Resistensi Tipe B dimediasi oleh pembentukan antibodi terhadap reseptor-reseptor insulin dan biasanya terjadi pada pasien wanita yang memilki penyakit autoimmune yang lain. Ini dapat menghasilkan kompetisi dengan insulin untuk pengikatan reseptor, dan hyperinsulinemia pun terjadi. Pada sindrom-sindrom bawaan lain yang meliputi AN, aktivitas reseptor tipe 1 faktor pertumbuhan mirip-insulin atau reseptor tipe 1 faktor pertumbuhan fibroblast merupakan penyebab mungkin dari dermatosis. AN ganas merupakan akibat dari kenampakan peptida pada sel tumor yang meningkatkan proliferasi seluler, termasuk mentransformasi faktor pertumbuhan α dan faktor pertumbuhan epidermal.

MANIFESTASI KLINIS
   
Diagnosa AN biasanya dilakukan secara klinis. Penyakit ini umumnya memiliki tambalan-tambalan atau plak-plak simetris, berhyperpigentasi, hypertropi, verrucous, dan terkadang papillomatous. Plak-plak ini membentuk sebuah struktur mirip beludru pada kulit dan biasanya berwarna hitam kecoklatan (Gbr. 1). Bagian yang paling umum terkena antara lain axillae, lipatan leher posterior, permukaan flexor dari ekstremitas atas dan bawah, umbilicus, groin, lipatan-lipatan inframammary, wajah, dan permukaan-permukaan perioral dan perianal. Keterlibatan permukaan-permukaan kulit maxillary dan periorbital bisa ditemukan pada orang-orang yang gemuk, tapi lebih umum pada pada pasien yang mengalami AN umum atau yang terkait dengan penyakit ganas (Tabel I). Dalam populasi anak-anak, AN pada umumnya pertama kali muncul pada axillae atau lipatan leher belakang, dengan hyperpigmentasi sebagai perubahan pertama yang diamati. Pada awalnya, pengasuh anak biasanya menyalahartikan bagian yang terkena dan menganggapnya sebagai kulit yang kotor atau susah dibersihkan. Keterlibatan permukaan-permukana mukosal dari konjunktivae, bibir, rongga mulut, dan vulva bisa terjadi, seringkali dengan sebuah kenampakan papillomatous yang lebih menonjol dibanding hyperpigmentasi. AN terkadang bisa muncul bersamaan dengan penyakit lain, seperti Becker's nevi.
   
AN telah diklasifikasikan menjadi 8 jenis, yaitu AN lunak, AN terkait obesitas, AN sindromik, AN ganas, AN unilateral, AN acral, AN akibat-obat, dan AN campuran, sebuah kombinasi antara satu atau lebih dari tipe-tipe di atas.

AN LUNAK

AN lunak biasanya merupakan penyakit bawaan atau terjadi selama masa anak-anak dan remaja. Tipe AN ini bisa diwariskan sebagai sifat dominan autosomal dengan penetrans yang bervariasi. Pada awalnya, AN bisa unilateral, dan telapak tangan dan kaki biasanya tidak terkena. Keterlibatan yang progresif cenderung terjadi sampai masa pubertas. Cukup jarang ada keterlibatan umum. Karena belum jelas apakah orang-orang ini memiliki resistensi terhadap insulin, maka disarankan untuk memeriksanya.

AN YANG TERKAIT OBESITAS
   
Tipe AN ini dulunya disebuat sebagai “pseudo-AN”, merupakan sebuah AN yang terkait dengan obesitas utama dan merupakan penyebab AN yang paling umum pada anak-anak dan dewasa di seluruh dunia. Manifestasi pada kulit seringkali terjadi pertama kali setelah pubertas, meski bisa terjadi pada usia berapapun. Temuan paling pertama pada anak pra-pubertas adalah obesitas dan resistensi insulin. Hyperinsulinemia yang progresif cenderung berkembang cepat menjadi perubahan-perubahan acanthotic selama masa-masa pubertas, dan berkurang setelah itu. Pemulihan lesi-lesi kulit bisa terjadi dengan pengurangan berat bada. AN bisa terjadi bersama dengan penyakit kulit lainnya pada pasien yang resisten insulin dan diabetes yang tidak diobati, seperti berkembang dalam plak-plak scleredema pada orang dewasa yang menderita diabetes yang memerlukan insulin.

AN SINDROMIK

Ada banyak penyakit sindromik langka yang menjadikan AN sebagai sebuah fenotip kunci atau gejala terkait (Tabel II). Sindrom resistensi insulin tipe A juga dikenal sebagai sindrom HAIR-AN, sebuah kumpulan dari hyperadrogenisme, resistensi insulin, dan AN. Tipe ini umumnya mengenai gadis dan wanita kulit hitam, yang menunjukkan lesi-lesi lebih parah pada masa kanak-kanak. Ovari-ovari polycystic terkait dan tanda-tanda virilisasi juga bisa ditemukan.
   
Sindrom resistensi insulin tipe B tidak umum ditemukan pada anak-anak karena biasanya mengenai pasien wanita kulit hitam yang hyperinsulinemic dan memanifestasikan AN pada dekade ke-4 selama hidupnya. AN periocular merupakan atribut penting pada sindrom tipe B. Hyperandrogenisme merupakan komponen penting lainnya, khususnya pada gadis dan wanita usia reproduktif. Pasien-pasien ini cenderung memiliki penyakit autoimmune yang lain, kebanyakan adalah lupus erythematosus sistemik, terkadang juga sindrom sjogren, sclerosis sistemik progresif, thyroiditis Hashimoto, dan thrombocytopenia autoimmune.
   
Sindrom Berardielli-Seip (bawaan) dan Lawrence (tularan) dengan lipodystropi umum tidak melibatkan lemak subcutaneous dan bisa terkait dengan AN, sebagai akibat dari resistensi insulin yang ekstrim dan hyperandrogenisme. AN juga bisa menjadi sebuah komponen dari berbagai kondisi lain seperti sindrom Hirschowitz, sindrom ovarian polycystic, sindrom Donohue (leprechaunisme), sindrom Rabson-Mendenhall, sindrom Alstrom, lipodystropi paprsial familial (tipe Dunnigan), sindrom Crouzon. Bahkan masih banyak lagi.

AN GANAS
   
AN ganas jarang ditemukan pada populasi anak-anak dan menunjukkan perkembangan AN yang diinduksi atau diperparah oleh penyakit ganas yang bersangkutan. AN ganas biasanya muncul dengan tiba-tiba dan serempak, cenderung pruritus, dan bisa melibatkan membran-membran mukus, khususnya bibir dan mukosa bukkal. Tipe AN ini pada umumnya lebih parah dan lebih kebal terhadap pengobatan dibanding AN yang terkait obesitas.
   
Pasien-pasien yang menunjukkan AN ganas harus diperiksa untuk mengetahui keberadaan dermatosa-dermatosa paraneoplastis lain seperti tripe palms, florid cutaneous papillomatosis, dan tanda Leser-Trelat. Keterlibatan telapak tangan pada pasien penderita AN ganas bisa menunjukkan perubahan dermatogliphic akibat perubahan bagian-bagian epidermal dan menjadi gelapnya ridgemark yang normal.
   
Adenokarsinoma gastrik mewakili sekitar 66% kasus yang terkait dengan AN ganas pada dewasa. Akan tetapi, data ini tidak cukup untuk memperkirakan pada anak-anak. Adenokarsinoma gastrik, tumor Wilms, dan sarkoma osteogenic tampak dengan jelas, dengan AN ganas yang terjadi pada beberapa pasien sebelum pendeteksian sarkoma osteogenik atau tumor Wilms. Seseorang harus berhati-hati dalam membedakan AN yang kebetulan-ganas dengan AN ganas yang sebenarnya, dimana perbedaan keduanya tidak selamanya jelas pada kasus-kasus yang dilaporkan dalam literatur. Kutipan pada Tabel I diyakini sebagai AN ganas dengan kanker; 10 kasus telah ditemukan sejak 1989.

AN ACRAL
   
AN acral, yang juga dikenal sebagai anomali acanthotic acral, biasanya mengenai siku, lutut, dan persendian jari tangan dan kaki. Hyperpigmentasi pada persendian jari tangan dan kaki biasanya lebih dominan. Tipe ini umum pada pasien dari keturunan sub-Sahara Afrika yang biasanya sehat. Tipe AN ini pertama kali  ditemukan pada tahun 1981, namun sangat jarang mendapatkan perhatian, walaupun sebuah artikel terbaru telah menyebutnya sebagai perubahan warna permukaan-permukaan ekstensor menjadi lebih gelap dan bersifat asimptomatik friksional.

AN UNILATERAL
   
AN unilateral merupakan sebuah kondisi epidermal nevoid yang bisa menimbulkan sebuah nevus epidermal unilateral atau menjadi prekursor untuk AN bilateral. Tipe ini terkadang disebut AN nevoid, dan bisa juga diwariskan dengan cara dominan autsomal dengan berbagai penetrans.

AN YANG DITIMBULKAN OBAT
   
Terjadinya AN karena agen-agen farmakologi merupakan sebuah fenomena yang telah dikenal dan tidak umum didiagnosa pada anak-anak. Yang paling dikenal adalah hubungan antara asam nicotinic dengan AN, yang biasa terjadi pada perut dan permukaan-permukaan flexor kulit dan sembuh dalam 4 hingga 10 minggu setelah  minum obat.
   
Pasien penderita diabetes yang memerlukan insulin bisa mengalami AN sebagai akibat dari injeksi berulang pada tempat yang sama. Obat lain yang diketahui dapat menyebabkan terjadinya AN antara lain kontrasepsi oral, dietilstilbestrol, heroin, kortikosteroid, metil-testosteron, asam fusidat, dan turunan-turunan mirip hydantoin.

HISTOPATOLOGI
   
AN cutaneous secara khas menunjukkan hyperkeratosis epidermal dan paling sedikit pada acanthosis ringan. Ada proyeksi kedepan terkait dari papillae dermal ke dalam sebuah epidermis bersangkutan yang menipis; material berkeratin bisa mengisi daerah-daerah antara puncak. Hyperpigmentasi yang ditemukan secara klinis biasanya sebagai akibat dari hyperkeratosis epidermal, tapi pada beberapa pasien, bisa diakibatkan oleh meningkatnya jumlah melanosom dalam stratum corneum. Dermatis secara karakteristik kekurangan infiltrat inflammatory.
   
AN pada mukosa menunjukkan hyperkeratosis epitelial dan papillomatosis bersama dengan parakeratosis; khususnya, tidak terkait dengan melanositosis, walaupun infiltrat-infiltrat limfosit, sel-sel plasma, dan neutrofil bisa terlihat.

DIAGNOSA BANDING
   
Pada pasien anak-anak, AN pada awalnya bisa menyerupai sebuah dermatitis inflammatory dengan tambalan-tambalan pruritus dan erythematous. Infeksi jamur dan candida pada permukaan juga perlu dibedakan dengan AN. Pada lipatan leher posterior, AN bisa menyerupai tinea corporis atau atopic dermatitis. Papillomatosis konfluent atau yang beretikulasi berbeda secara klinis, tapi secara histologi mirip dengan AN.
   
Ichthyosis hystrix juga bisa menyerupai AN, tapi juga terkait dengan keratoderma palmar dan plantar dan penyembuhannya pada bulan-bulan musim panas. Penyakit-penyakit lain yang perlu dipertimbangkan antara lain nevi melnocytic raksasa, Becker's nevus, penyakit Addison, dan hemochromatosis. AN pada mulut bisa  mirip dengan temuan-temuan pada sindrom Goltz-Gorlin, penyakit Cowden, pyostomatitis vegetans, granulomatosis Wegener, dan reticulohistiocytosis multi-sentris.

PERAWATAN
   
Perawata AN sangat tergantung pada penyebab penyakit (Gbr. 2). Untuk kebanyakan kasus AN yang terkait-obesitas, kehilangan berat badan bisa menimbulkan perbaikan dermatosis secara klinis. AN yang terkait penyakit ganas seringkali sembuh setelah reseksi tumor atau kemoterapi, dan jika kembali berarti menandakan rekurensi atau metastasis.
   
Pada AN yang ditimbulkan-obat, berhenti mengkonsumsi obat yang bersangkutan seringkali dapat menghasilkan penyembuhan dermatosis. Pada pasien penderita AN akibat hyperlipidemia dan asam nicotinic, acipimox bisa dijadikan pengganti untuk menginduksi pemulihan AN disamping mempertahankan profil-profil lipid yang membaik. Perawatan dengan minyak ikan pada makanan telah disarankan pada pasien-pasien yang mengalami diabetes mellitus lipodystropi dan AN umum, dan bisa menyebabkan pemulihan AN secara signifikan meski perawatan dengan niacin terus dilanjutkan. Pada sebuah penelitian terhadap lipodystropi bawaan, penyembuhan AN terjadi setelah perawatan dengan leptin rekombinan.
   
Tretinoin topikal atau isotretinoin oral bisa mengurangi dan bahkan menghilangkan AN. Retinoid dapat memicu efek keratolytic dan meningkatkan deskuamasi sel-sel epidermal yang berhyperpigmentasi dengan cara menstimulasi mitosis dan melepaskan desmosom. Terapi kombinasi dengan 0,05% tretinoi topikal dan 12% ammonium laktat telah menunjukkan efikasi dalam mengobati AN yang terkait obesitas. Keratolysis AN yang melibatkan kompleks nipple-areolar juga telah dibuktikan dengan pengaplikasian calcipotriol secara topikal. Agen-agen topikal lain yang bisa digunakan antara lain podophyllin, urea, dan asam salisilat.
   
Sebuah modalitas perawatan terbaru yang telah menunjukkan prospek dalam mengobati AN idiopathic adalah perawatan laser alexandrite berpulsa-lama. Terapi laser bisa diaplikasikan pada area-area permukaan yang lebih luas pada tubuh dan kemungkinan menunjukkan efeknya melalui modifikasi termal kulit yang terkena. Resolusi hampir-sempurna bisa dicapai setelah 5 sesi perawatan; pasien bisa tetap bebas lesi selama 2 tahun.

KESIMPULAN
   
AN merupakan sebuah penanda resistensi insulin yang penting pada kulit yang lebih umum didiagnosa pada anak-anak dan remaja yang gemuk di seluruh dunia. Intervensi dini pada populasi anak-anak dengan modifikasi makanan dan olahraga untuk mencapai keseimbangan hormon endokrinologi sangat penting untuk mengurangi atau menghentikan komplikasi-komplikasi di masa mendatang yang berpotensi merusak, termasuk diabetes mellitus tipe 2, penyakit kardiovaskular, hypertensi, dan disfungsi hati dan ginjal. Para dermatologis bisa memegang peranan penting dalam memfasilitas pemeriksaan dan perawatan anak-anak yang menderita AN. Karena belum ada panduan penatalaksanaan yang normal saat ini, maka kami merekomendasikan pendekatan berikut ini. Masing-masing anak harus diperiksa  untuk mengetahui klasifikasi tipe AN yang diderita. AN ganas atau sindromik perlu dipertimbangkan pertama kali. Jika riwayat gagal menunjukkan penyebab (berupa obat) dan tidak ada penyakit ganas lain yang diderita, maka tindakan diagnostik yang tepat harus dilakukan, idealnya dilakukan oleh seorang dokter yang memiliki pengetahuan banyak tentang penyekit metabolik dan endokrinologis anak. Uji-uji ini mencakup pemeriksaan kadar glukosa dan insulin darah pada saat belum makan, profil lipid sebelum makan, dan mereka yang menderita penyakit rematik, diperlukan evaluasi autoantibodi darah terhadap reseptor insulin. Intervensi multidisipliner harus dilakukan, dengan menekankan modifikasi gaya hidup dan gaya makan, atau mungkin terapi farmakologi. Kami menyambut baik trend-trend terbaru di sekolah-sekolah dasar Amerika Serikat saat ini yang mendorong olahraga dan konsumsi makanan sehat.